L'influence du microbiote dentaire sur la santé

Mis à jour : 22 juil. 2020



La cavité buccale contient l'une des communautés de microbes les plus diverses et les plus uniques du corps humain [ 3 , 4 ], mais cette niche est relativement peu étudiée par rapport à l'intestin - au moment de la rédaction de cette revue, une recherche PubMed avec «oral microbiome »a donné lieu à 746 articles, contre 5605 avec« microbiome intestinal ». Un millilitre de salive contient environ 10 8 cellules microbiennes [ 5 ], et une série d'études ont détecté jusqu'à 700 taxons procaryotes distincts [ 6 ], avec un microbiome sain typique comprenant une gamme d'environ 100 à 200 organismes bactériens distincts [ 7]. .

La bouche en tant que biome abrite de multiples habitats uniques, chacun ayant sa propre communauté de micro-organismes. Les microbiomes de la salive, de la langue, de la muqueuse buccale, de la surface des dents, des gencives, du palais, de la plaque sous-gingivale et supragingivale, ainsi que de la gorge et des amygdales, ont tous été caractérisés dans plusieurs études, montrant des similitudes globales mais avec des différences à petite échelle, tels que des niveaux plus élevés du genre Corynebacterium dans les deux types de plaque [ 3 , 8 ] ou des niveaux plus élevés de phylum Firmicutes dans la salive et la muqueuse buccale par rapport à la plaque [ 8 , 9].

La bouche peut être affectée par plusieurs pathologies qui ont une prévalence élevée parmi les populations humaines, notamment la parodontite, la gingivite et les caries dentaires, qui ont toutes été clairement liées à des altérations du microbiome oral (voir les références dans le tableau 1 ). Cependant, la bouche constitue un point d'entrée vers les systèmes respiratoire et digestif, et elle est très vascularisée, ce qui entraîne des implications potentielles du microbiome oral dans d'autres maladies systémiques. En effet, un nombre croissant d'études ont montré des associations entre d'autres maladies et des changements dans le microbiome oral ( tableau 2 ). Cela suggère que le microbiote oral peut fournir des biomarqueurs potentiels dans le diagnostic de certaines maladies systémiques.

L’état du microbiote peut être la cause ou la consequence d’une pathologie

Tableau 1. Exemples d'études des associations entre le microbiome oral et les maladies bucco-dentaires. La première colonne indique une maladie, la seconde indique des organismes qui ont été trouvés à des concentrations plus élevées chez les individus présentant la maladie, la troisième indique des organismes à des concentrations plus faibles et la quatrième contient les références à la littérature, qui affiche ces résultats. (*) indique les taxons associés au cancer buccal d'une étude dans laquelle des échantillons provenaient de sites tumoraux et non tumoraux chez les mêmes patients et le traitement de la maladie n'est pas spécifié.




Tableau 2. Exemples d'études des associations entre le microbiome oral et les maladies systémiques. La première colonne indique une maladie, la seconde indique des organismes qui ont été trouvés à des abondances plus élevées chez les individus présentant la maladie, la troisième indique des organismes à des abondances plus faibles, et la quatrième contient les références à la littérature qui affiche ces résultats.




Figure 2. Maladies buccales et systémiques associées au microbiome oral. Une représentation des associations trouvées entre les maladies avec des augmentations ou des diminutions des abondances d'organismes dans la cavité buccale (énumérées dans les tableaux 1 et 2 ). Il a été démontré que les organismes énumérés en bleu augmentent en abondance dans la cavité buccale chez les individus présentant la maladie notée, et les organismes répertoriés en rouge diminuent. Ceux en violet peuvent être augmentés ou diminués en fonction des conditions ou de la progression de la maladie. Les images des sites corporels et des organes de la figure 1 et de la figure 2 ont été obtenues auprès de Servier Medical Art par Servier sous licence CC-BY 3.0.



La cavité buccale et ses niches microbiennes

De tous les habitats du corps humain pour lesquels le microbiome est généralement étudié, la cavité buccale mérite peut-être l'approche la plus unique à étudier, en ce qu'elle contient un certain nombre de niches très distinctes formées aux différentes surfaces de la bouche. Les changements dans la disponibilité de l'oxygène, des nutriments et de l'effet médiateur du pH de la salive [ 96 ] peuvent favoriser la croissance de différents organismes, et inversement, ces organismes peuvent être impliqués dans leur propre construction de petite niche [ 97 ] via la formation de biofilm et les nutriments le métabolisme, qui peut produire des effets à la fois dans la cavité buccale ( tableau 1 , figure 2 ) et systémique ( tableau 2 , figure 2).

Les études axées sur des niches orales spécifiques visent généralement à explorer une maladie pertinente pour ce site. Par exemple, le syndrome de Sjögren primaire (pSS) dans la muqueuse buccale était considéré comme un réservoir potentiel d'agents pathogènes implicites dans la maladie, où les échantillons de la maladie présentaient des ratios Firmicutes / Protéobactéries plus élevés que les témoins sains, et une abondance plus élevée de 19 genres [ 98 ]. Divers efforts ont caractérisé les changements dans la plaque sous-gingivale et supragingivale liés à la parodontite [ 99 , 100 , 101 , 102], ainsi qu'une étude de la plaque sous-gingivale et de la muqueuse buccale montrant que les deux sites différaient entre les échantillons de parodontite et les témoins sains, avec plusieurs des mêmes organismes affectés dans les deux sites, bien qu'ils présentent également une colonisation d'espèce unique [ 103 ]. Le microbiome de la langue a été exploré chez les personnes âgées au Japon en raison d'un lien potentiel entre les microbes ingérés et la pneumonie, qui a révélé que des échantillons dont la santé dentaire était pire étaient enrichis en bactéries associées à la pneumonie [ 104 ]. La langue a également été ciblée comme segment potentiel dans les outils de diagnostic qui incorporeraient peut-être les microbiomes du tractus gastro-intestinal complet pour détecter le cancer du pancréas [ 105]. Les amygdales palatines ont été explorées chez des patients infectés par le VIH pour mieux comprendre les complications buccales et systémiques de la maladie, et il a été démontré que le bactériome était en effet significativement altéré chez les individus infectés, mais pas le mycobiome [ 106 ].

À grande échelle, la composition microbienne dans toutes les régions de la cavité buccale est assez cohérente, ce qui la distingue facilement des microbiomes d'autres habitats du corps humain [ 3 , 107 , 108 , 109 , 110 ]. Cependant, alors que les niches de la cavité buccale sont largement composées des mêmes organismes, certains peuvent être présents dans des proportions différentes. Une étude combinant des échantillons de 10 niches le long du tube digestif chez plus de 200 individus des États-Unis a classé ces niches en quatre groupes en fonction de la similitude de la composition globale [ 8]. L'un des sites était l'intestin, représenté par des échantillons de selles, qui étaient groupés seuls, tandis que les neuf autres étaient dans la bouche et la gorge. L'un des trois autres groupes était composé de muqueuse buccale, de gencive kératinisée et de palais dur, un autre de langue, de salive, d'amygdales palatines et de gorge, tandis que le dernier groupe contenait des plaques sous-gingivales et supragingivales. Bien que toutes les niches sans selles soient généralement dominées par les phylums Firmicutes et Bacteroidetes, ils ont davantage basé les groupes sur des différences à petite échelle. Le premier groupe était plus unique que les deux autres groupes sans selles, et il a été démontré qu'il avait une abondance considérablement plus élevée du genre Streptococcuset une diversité alpha globale plus faible, qui est une mesure de la diversité relative des organismes présents dans un échantillon donné. Le groupe 3, contenant les deux types de plaque gingivale, avait généralement une diversité alpha plus élevée. Des comparaisons entre les compositions de ces niches et leurs diversités ont été corroborées dans d'autres études [ 3 , 9 , 111]. Les auteurs postulent que le niveau de flux de salive dans la bouche est un facteur clé déterminant la composition du microbiome à chaque niche de l'habitat oral en raison de sa capacité à réguler le pH et la disponibilité des nutriments, mais d'autres facteurs majeurs peuvent inclure le type de surface et la disponibilité en oxygène. Les deux plaques, par exemple, se forment sur les surfaces des dents qui ne perdent pas, où elles produisent des biofilms, au sein desquels l'oxygène est limité, entraînant une plus grande abondance d'organismes anaérobies obligatoires dans la plaque sous-gingivale et d'organismes anaérobies facultatifs dans la plaque supragingivale [8].

4. Le microbiome oral sain et la définition des stomatotypes

Il a été montré que les différences dans la composition ionique de l'eau potable publique étaient associées à des changements dans la composition globale du microbiome oral [ 10 ]. Les échantillons provenant de régions avec une plus grande alcalinité et de plus grands niveaux d'ions, tels que le sulfate (SO4) et le sodium (Na), avaient des abondances plus élevées de genres, tels que Porphyromonas et Flavobacterium, tandis que les régions avec des niveaux inférieurs ont montré des abondances plus élevées d'autres genres, y compris Veillonella , Pseudomonas et Ralstonia . Il a également été démontré que différents régimes alimentaires contribuent aux variations de la composition du microbiome, comme dans l'étude basée sur le WMS comparant les microbiomes oraux des populations de chasseurs-cueilleurs (HG) des Philippines, des agriculteurs traditionnels (TF) des Philippines, et Contrôles occidentaux (WC) du Human Microbiome Project (échantillons des États-Unis) [ 116 ]. Ils ont montré que les échantillons de HG avaient une diversité alpha plus élevée alors qu'elle était plus faible dans les échantillons de WC, et les échantillons de TF tombaient au milieu. De même, il y avait un fort gradient dans les abondances des genres oraux de base Neisseria et Haemophilus , avec des niveaux élevés de Neisseria et de faibles niveaux de Haemophilusdans les échantillons HG, l'inverse dans les échantillons WC et les échantillons TF se situant à nouveau entre les deux. Les échantillons de HG, malgré une bonne santé bucco-dentaire, ont également montré des abondances plus élevées d'un certain nombre d'espèces généralement considérées comme des agents pathogènes buccaux associés à la gingivite et à la parodontite selon les normes occidentales. Les analyses fonctionnelles ont révélé une augmentation des voies de biosynthèse de la vitamine B5 dans les échantillons de HG et, dans une moindre mesure, dans les échantillons de TF. Il a été démontré que les Américains consomment de plus grandes quantités d'aliments contenant de la vitamine B5, de sorte que les auteurs postulent que ce manque de régimes de chasseurs-cueilleurs sélectionnerait des organismes qui les synthétiseraient seuls. À l'inverse, ils ont montré que les échantillons de WC, et dans une moindre mesure, les échantillons de TF étaient enrichis en activité uréase, en particulier à partir de Haemophilusspp. Cette uréase contrecarre les baisses de pH qui se produisent lorsque les bactéries dégradent les sucres en composés acides, il est donc logique de sélectionner ces organismes dans des échantillons de WC, avec leur régime alimentaire riche en sucre et en amidon. Les auteurs suggèrent donc que les organismes considérés comme pathogènes oraux dans les populations occidentales pourraient en effet faire partie des microbiomes sains de différentes populations comme les sociétés de chasseurs-cueilleurs, et que les souches pathogènes de ces organismes seraient sélectionnées en fonction de la disponibilité des nutriments liée à l'alimentation.

La nourriture et l'eau sont des facteurs d'influence évidents, mais un certain nombre d'autres facteurs pourraient également avoir un impact sur le microbiome. Une approche courante dans les premiers stades de l'analyse du microbiome de tout habitat corporel consiste à examiner d'abord les effets généraux de ces facteurs en regroupant les échantillons en fonction de la composition microbienne globale. Ils est suggéré qu'il pourrait exister un nombre limité d'équilibres d'états symbiotiques entre un hôte humain et son microbiome, qui résulteraient de régimes et de modes de vie différents.

De nombreuses études ont depuis adopté cette technique, et dans les études de la cavité buccale, des grappes d'échantillons de composition similaire ont également émergé, surnommées «stomatotypes» dans une de ces études, en hommage au terme entérotype d'origine, mais en référence à la bouche [ 10 ]. Le tableau 3 présente un résumé de certains des genres de bactéries qui se sont avérés coexister dans différents stomatotypes à travers les études . Il a ainsi été montré au moins deux stomatotypes fortement corroborés, l'un comprenant des abondances plus élevées des genres Proteobacteria Neisseria et Haemophilus , et l'autre avec des abondances plus élevées du genre Bacteroidetes Prevotella et du genre Firmicutes Veillonella. Certaines études ont montré plus que ces deux stomatotypes, bien que le consensus des compositions soit plus varié. Certains genres coexistent de différentes manières, selon l'étude.

Tableau 3. Genres générateurs de stomatotypes par consensus. Les genres qui ont été montrés dans la littérature pour conduire fortement la distinction entre les échantillons d'ensembles de données du microbiome oral par des différences dans leurs abondances. Les numéros de stomatotype sont attribués arbitrairement. Les genres sont répertoriés dans la deuxième colonne, accompagnés de notes sur les associations entre les organismes, le cas échéant. La troisième colonne contient les références à la littérature, qui montre ces associations de stomatotypes.



Microbes oraux non bactériens

Les bactéries dominent à la fois la recherche sur le microbiome oral humain et la biomasse dans l'habitat oral, avec des champignons estimés à <0,1% [ 120 ]. Néanmoins, il existe une diversité appréciable d'espèces fongiques présentes dans la cavité buccale, y compris des espèces des genres Candida , Aspergillus , Penicillium , Schizophyllum , Rhodotorula et Gibberella [ 121]. Pourtant, deux complications principales ont limité l'exploration du mycobiome: (1) la difficulté à identifier de nombreuses espèces fongiques et (2) la confusion dans la nomenclature fongique. Ces deux problèmes ont commencé à être résolus en grande partie par l'utilisation des technologies NGS. Jusqu'à récemment, la diversité au sein du mycobiome oral était considérée comme assez limitée, dominée principalement par quelques espèces de Candida [ 122 ]. Cela est dû en grande partie au fait que de nombreux champignons sont difficiles à cultiver en laboratoire, mais les progrès des technologies NGS ont révélé un éventail d'organismes fongiques plus large que prévu. Une étude a révélé que le genre Malassezia était très répandu dans la bouche [ 123] mais n'avait pas été détecté auparavant dans ce site corporel car il a des besoins lipidiques particuliers et a besoin de milieux de culture spécialisés pour se développer en laboratoire, et il était auparavant considéré comme un agent pathogène de la peau [ 124 ]. Cependant, même dans les études métagénomiques, il peut y avoir des complications dans la catégorisation de la véritable diversité fongique. Par exemple, une étude réanalysant les échantillons dans lesquels Malassezia a été détecté n'a pu trouver ce genre dans aucun des échantillons [ 125], mais c'est peut-être parce que cette deuxième étude n'a pas utilisé le même protocole d'extraction d'ADN que la première, qui comprenait une étape qui utilisait des billes pour aider à briser les parois cellulaires et les capsules. Cela met en évidence une incohérence dans les protocoles d'études métagénomiques fongiques et la nécessité d'une normalisation.

Indépendamment des préoccupations techniques entourant la collecte et la catégorisation du matériel génétique dans les études sur les champignons, il existe également une certaine ambiguïté dans les classifications des champignons. Par exemple, les Malassezia sont dimorphes, avec à la fois des levures et des phases mycéliennes, et dans le passé avaient été placées en plusieurs genres [ 123 ]. Les auteurs affirment que, bien que la taxonomie de ce genre particulier ait été largement résolue, des études plus anciennes peuvent manquer cette information, et ce problème peut également se produire pour d'autres organismes fongiques. Au cours de la dernière décennie, il y a eu une poussée pour mettre fin au système de double nomenclature, cette approche étant considérée comme archaïque et une classification par nom unique a depuis commencé à être adoptée [ 126]. Alors que la taxonomie fongique continue à être étendue, les études basées sur le NGS contribuent grandement à l'identification de nouvelles espèces, à la fois avec les amplicon ITS [ 74 ] et les techniques métagénomiques des fusils de chasse [ 127 ].

Des complications dans les approches techniques et dans la classification ont conduit à de rares recherches sur le virome oral, mais nous pouvons commencer à tirer quelques conclusions de certains des travaux récents dans ce domaine. Il s'agit d'un segment important de la recherche sur le microbiome car non seulement les virus eucaryotes peuvent affecter directement la santé d'un hôte, mais les virus procaryotes peuvent également le faire en modifiant la composition globale du bactériome et donc sa fonction [ 75 ]. Une étude en Espagne utilisant la génomique à virus unique (SVG) et la métagénomique virale dans 15 échantillons de salive a trouvé 439 virus oraux, qu'ils ont regroupés en environ 200 grappes correspondant à une classification au niveau du genre [ 128]. Ils ont vu que la plupart des virus n'étaient pas systématiquement prédominants, et qu'il était difficile de définir un groupe central de virus salivaires, et qu'il y avait plutôt des compositions interpersonnelles variables dans le virome oral. Cependant, 26 de leurs 200 grappes virales partageaient de nombreux gènes, et la plupart d'entre eux étaient des phages de Streptococcus , ce qui est une conclusion raisonnable car, comme nous l'avons vu, Streptococcus est généralement parmi les genres de bactéries buccales les plus abondants, sinon les plus abondants, dans les microbiomes oraux occidentaux. Une autre étude, également en Espagne, portant sur 72 viromes oraux adultes sains a montré des résultats similaires [ 129 ]. Ils ont trouvé très peu de virus omniprésents alors que la plupart ont été trouvés uniquement dans des échantillons individuels, et encore une fois Streptococcusles phages étaient courants. Cependant, ils ont suggéré un petit noyau de virus oraux et ont souligné la présence de noyaux viraux dans d'autres sites corporels observés dans d'autres études, y compris le poumon dans des échantillons sains [ 130 ], l'intestin même après une transplantation fécale [ 28 ], et le peau [ 29 ]. Ils soulignent également la spécificité de ce noyau viral oral aux cultures occidentales, car la recherche sur le virome souffre également du biais «WEIRD» mentionné ci-dessus.

Les protozoaires et les archées sont également des composants du microbiome oral, bien que peu de choses aient été dites sur les deux groupes. Il ne semble pas y avoir d'explorations basées sur NGS des protozoaires oraux, mais ils ont plutôt été identifiés par des techniques de microscopie [ 30 , 131 , 132 , 133 ]. Cependant, la présence du gène d'ARNr 16S dans les archées a conduit à l'utilisation de techniques NGS dans certaines études. Toutes les espèces archéennes découvertes jusqu'à présent dans la cavité buccale sont des méthanogènes (organismes producteurs de méthane) du phylum Euryarchaeota [ 134 ]. Il a été démontré que ces archées ont tendance à être présentes en plus grande abondance chez les patients souffrant de parodontite [ 14 , 15]. Cependant, il a été suggéré qu'il pourrait y avoir plus de diversité archéologique qui n'a pas encore été détectée, soit parce que les méthodes conventionnelles ont empêché la détection d'autres archées, parce qu'elles se produisent à faible prévalence et abondance, ou en raison d'un manque de diversité dans le populations échantillonnées [ 135 ]. Chacun de ces problèmes pourrait être résolu par des explorations plus poussées des études basées sur les END auprès de diverses populations.

6. Microbiome buccal et maladies bucco-dentaires

L'écologiste des plantes Robert Harding Whittaker, lors de la définition des biomes terrestres dans les années 1970, a discuté des gradients des conditions environnementales allant de favorables à extrêmes. Il a montré que les diversités alpha et bêta diminuent à mesure que les conditions du biome deviennent plus extrêmes. [ 136]. Un parallèle avec cette généralisation a été observé avec les études sur le microbiome au cours de la dernière décennie si l'on considère que les états pathologiques équivalent à des conditions environnementales «extrêmes» dans certains sites corporels. Cela entraîne fréquemment une faible diversité alpha (moins d'organismes distincts), ce qui conduit à une faible diversité bêta (caractère unique de la composition globale d'un échantillon individuel), car certains organismes sont mieux équipés pour dominer leur habitat. Les maladies courantes de la cavité buccale, comme la parodontite et les caries dentaires, fournissent des exemples explicites de ce phénomène, dans lequel la composition du microbiome est fortement liée à l'état pathologique. Cependant, à ce stade du développement du domaine du microbiome, il n'est pas toujours clair si les changements dans les compositions microbiennes conduisent à la maladie, ou vice versa. Néanmoins,

Les espèces du «complexe rouge» ( Porphyromonas gingivalis , Treponema denticola et Tannerella forsythia ) ont historiquement été considérées comme les principaux organismes infectieux impliqués dans la parodontite [ 137 ], mais cela a été déterminé par des études basées sur la culture, qui ont donc manqué une grande partie de la diversité bactérienne présente dans les échantillons. Les techniques NGS ont depuis révélé d'autres organismes également associés à la parodontite ( tableau 1 , figure 2 ), tels que les classes Clostridia, Negativicutes et Erysipelotrichia [ 16 ]; les genres Synergistes [ 17 ], Prevotella et Fusobacterium[ 18 ]; et l'espèce Filifactor alocis [ 16 ]; ainsi que les espèces archéennes Methanobrevibacter oralis, Methanobacterium curvum / congolense et Methanosarcina mazeii [ 14 , 15 ]. À l'inverse, certains organismes sont associés à la santé parodontale, notamment les phylum Proteobacteria et les Firmicutes class Bacilli [ 16 ], et les genres Streptococcus, Actinomyces et Granulicatella [ 19 ].

De toute évidence, il existe de nombreux organismes associés d'une manière ou d'une autre à la parodontite, mais cela soulève la question de savoir qui peuvent en fait être des agents causaux, et qui sont simplement touchés par les altérations environnementales de l'état pathologique. Une étude qui a utilisé des techniques de métatranscriptomique a comparé les profils d'expression de 160 000 gènes et a montré des différences de métabolisme conservées, malgré la variation de la composition du microbiome, suggérant que, dans un état pathologique, les organismes présents dans un échantillon remplissent des fonctions similaires, même si les espèces diffèrent entre les échantillons [ 20]. Cette notion pourrait être corroborée par une autre étude, qui a proposé que les espèces archéennes méthanogènes développent des relations syntrophiques en agissant comme des «puits d'hydrogène», permettant une croissance accrue des fermenteurs secondaires pathogènes. Les membres du genre Treponema ont une activité similaire consommatrice d'hydrogène, ce qui explique peut-être leur implication dans le «complexe rouge». En effet, cette étude a montré que les abondances de tréponème et d'archées méthanogènes sont anti-corrélées, suggérant qu'elles pourraient remplir la même niche fonctionnelle [ 15 ].

Dans les caries dentaires, il a été démontré que la diversité alpha diminue à mesure que la maladie progresse et que l'espèce Streptococcus mutans a été trouvée à des niveaux élevés aux premiers stades du développement de la carie, mais pas aux stades ultérieurs tandis que d'autres espèces de Streptococcus sont associées à la santé dentaire [ 22 ] . Il a été suggéré que, bien que S. mutans soit acidogène et que cela puisse contribuer à la formation initiale de caries, d'autres taxons oraux sont également acidogènes. Le facteur virulent significatif dans cette situation est sa capacité à métaboliser le saccharose du régime alimentaire d'un hôte en polysaccharides extracellulaires (EPS), qui sont nécessaires pour produire des biofilms cariogéniques. De plus, l'adhésion entre S. mutans et Candida albicansest favorisé dans ce contexte, C. albicans apportant une acidogenèse supplémentaire [ 23 ].

Les liens entre le microbiome et le cancer ont également été explorés récemment. Un certain nombre d'espèces présentes dans la cavité buccale ont été associées au cancer de la bouche, notamment Capnocytophaga gingivalis , Prevotella melaninogenica et Streptococcus mitis [ 24 ]. Le tableau 1 énumère un certain nombre d'espèces qui ont été décrites comme ayant des associations avec le cancer de la bouche, bien qu'il y ait la réserve que les échantillons dans l'une de ces études ont été prélevés sur des sites tumoraux et non tumoraux chez le même patient, et donc la composition à les deux sites peuvent en fait être affectés par la maladie, et on ne sait pas exactement quel traitement, le cas échéant, lié au cancer les patients ont subi [ 25]. Malheureusement, il ne semble pas y avoir beaucoup d'études explorant ce lien avec les techniques modernes, ni de consensus parmi ces études sur la composition du microbiome en présence de cancer de la bouche, mais il existe un certain nombre d'hypothèses sur l'action potentielle de promotion du cancer du microbiote. Il a été suggéré que certaines des bactéries buccales normales, y compris Streptococcus salivarius , Streptococcus intermedius et Streptococcus mitis , peuvent convertir l'éthanol en acétaldéhyde cancérogène [ 26 , 138 ] ou réguler positivement les cytokines et autres molécules pro-inflammatoires, conduisant à une inflammation chronique qui peut être impliqués dans la cancérogenèse [ 139], et que les toxines bactériennes peuvent également affecter les voies de signalisation cellulaire ou endommager l'ADN [ 140 ].

Le cancer de l'œsophage a également été exploré, avec des associations observées avec les agents pathogènes parodontaux Tannerella forsythia et Porphyromonas gingivalis (membres du «complexe rouge») [ 27 ]. L'étude a montré que le genre Neisseria était lié à un risque plus faible de cancer de l'œsophage, tout comme la voie de biosynthèse des caroténoïdes, à laquelle un certain nombre d' espèces de Neisseria peuvent potentiellement contribuer.

7. Microbiome oral et maladies non orales

Le microbiome de la cavité buccale n'est en aucun cas un biome isolé, mais il fait plutôt partie d'une série de microbiomes hautement interconnectés à travers le corps humain, formant une sorte de micro-biosphère. En tant que point d'entrée de presque tout le matériel ingéré et en raison de sa vascularisation élevée, la cavité buccale a amplement l'occasion d'influencer l'activité sur d'autres sites corporels. Il n'est donc pas surprenant que, en plus des maladies de la cavité buccale, le microbiome oral ait été impliqué dans un certain nombre de maladies systémiques.

La bouche est une voie directe vers les poumons et le système digestif, donc une association entre les taxons buccaux et des troubles comme la fibrose kystique (FK) [ 33 ] ou le cancer colorectal (CRC) [ 12 , 141 , 142 , 143 ] peut peut-être être compte tenu de ce que nous avons déjà discuté. La pathogénicité de Pseudomonas aeruginosa , l'agent principal dans la formation de biofilm dans les poumons des patients atteints de mucoviscidose, peut être inhibée par les espèces streptococciques commensales orales, en particulier Streptococcus oralis , par la production de peroxyde d'hydrogène, qui peut perturber la production de biofilm, mais cela n'a été observé que si ces streptocoques étaient des colonisateurs primaires avant l'introduction deP. aeruginosa . Cependant, dans un environnement pulmonaire CF typique, ces espèces de streptocoques stimulent en fait la production de facteurs de virulence de P. aeruginosa , dont l'élastase et la pyocyanine [ 33 ].

La dysbiose dans la cavité buccale entraînant une parodontite a été liée , entre autres , à des cancers buccaux, œsophagiens, gastriques, pulmonaires, pancréatiques, prostatiques, hématologiques et mammaires [ 144 , 145 ]. Les hypothèses pour ces connexions comprennent: la production de molécules cancérigènes comme les nitrosamines par les taxons réducteurs de nitrate [ 146 , 147 ] ou l'acétaldéhyde par les taxons métabolisant l'éthanol [ 26 , 138 ], une abondance accrue de virus liés au cancer comme le cytomégalovirus et le virus d'Epstein-Barr [ 148 , 149 ], et, ce qui est peut-être le plus important, l'augmentation des marqueurs pro-inflammatoires résultant de réactions immunitaires à une maladie parodontale comme les cytokines [ 139] et le récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE) [ 150 ].

De nombreuses études ont lié Fusobacterium nucleatum au CRC [ 141 , 142 , 143 ], car il s'agit d'une espèce commensale orale très invasive et adhérente [ 151 ] et qui apparaît dans des échantillons d'adénome de patients atteints de CRC. Dans les cas d'adénome, il était corrélé à l'inflammation locale, au TNF-α et à l'IL-10 [ 141 ]. Cependant, une étude récente basée sur NGS n'a trouvé aucune association entre Fusobacterium et CRC, mais a plutôt vu des associations avec les genres Lactobacillus et Rothia [ 12]. Les auteurs suggèrent que les résultats de certaines autres études peuvent en fait être confondus par le tabagisme, qui s'est également avéré être associé à l' abondance de F. nucleatum dans la bouche [ 152 , 153 ]. Ils postulent également que, alors que Lactobacillus a été suggéré comme probiotique lorsqu'il est présent dans le microbiome intestinal [ 154 , 155 ], comme vu dans la section précédente (voir Tableau 1 , Figure 2 ), ce genre est associé aux caries dentaires dans la bouche microbiome. Ainsi, Lactobacillus peut ne pas avoir un impact direct sur la cancérogenèse colorectale, mais cela pourrait peut-être être un indicateur auxiliaire d'une mauvaise santé bucco-dentaire, que nous avons vu est fortement lié au cancer.

Une autre étude a montré des abondances plus élevées de Porphyromonas gingivalis et Aggregatibacter actinomycetemcomitans dans des échantillons de cancer du pancréas [ 31 ], qui sont tous deux des agents pathogènes clés dans la parodontite [ 18 , 21 ]. en présence d'anticorps sériques élevés contre P. gingivalis [ 156 ], et un autre montrant que P. gingivalis et A. actinomycetemcomitans ont le potentiel d'initier des voies de récepteur de type Toll (TLR), qui s'est avéré être un moteur de carcinogenèse pancréatique [157 ]. Cependant, une autre étude semble contredire la première, constatant une plus grande abondance de Leptotrichia dans les échantillons de cancer du pancréas par rapport aux témoins sains, et une plus faible abondance de Porphyromonas , ainsi qu'une plus faible abondance d' Aggregatibacter (bien que cette dernière ne soit pas statistiquement significative) [ 32 ] . Ils suggèrent qu'un rapport élevé de Leptotrichia à Porphyromonas (rapport LP) est un biomarqueur pour le cancer du pancréas. En fait, ils ont pu reclasser un patient qui était à l'origine un contrôle sain mais diagnostiqué avec une maladie digestive inconnue. Le ratio LP élevé de l'individu a provoqué une réévaluation qui a conduit au diagnostic de cancer du pancréas chez ce patient.

La combinaison des preuves présentées dans les deux études peut conduire à une solution pour les résultats incongrus. Les deux font référence au lien entre les anticorps de P. gingivalis et le cancer du pancréas, donc cela peut être dû à la grande abondance de cette espèce avant le début de la maladie, conduisant à la production d'anticorps et à une éventuelle diminution des abondances. Une abondance initiale élevée de P. gingivalis serait alors potentiellement liée à une maladie parodontale, qui peut alors conduire à divers cancers à la suite d'une inflammation systémique ou de l'un des autres mécanismes discutés ici. La concurrence entre Leptotrichia et Porphyromonas expliquerait leur anti-corrélation, de sorte que, comme les anticorps réduisent l'abondance de P. gingivalis par voie orale ,Leptotrichia est capable de prospérer. En fait, dans la deuxième étude, certains des échantillons de cancer du pancréas avaient de faibles ratios LP, à égalité avec les ratios LP non cancéreux du cancer, de sorte qu'il pourrait alors s'agir de cas à un stade précoce. Cette situation met en évidence la nécessité de se concentrer davantage sur la dynamique temporelle du microbiome dans ces types d'études d'association pour découvrir des facteurs importants à travers l'apparition, la progression et le maintien des états pathologiques.

Certains autres troubles systémiques sont également liés à la parodontite, comme les maladies cardiovasculaires / l'athérosclérose [ 34 , 35 ]. Une étude portant sur plus de 3000 sujets pendant une période de 16 ans a révélé que la parodontite avec perte de molaires était liée au cancer du sein (entre autres types) et à la mort prématurée due au cancer et aux maladies cardiovasculaires ou gastro-intestinales [ 158 ]. Comme pour les cancers liés à la parodontite, l'augmentation résultante de l'inflammation systémique est la principale explication du lien avec les maladies cardiovasculaires [ 159 ]. Cela est largement dû à la nature invasive de certains des taxons associés, comme P. gingivalis , qui favorise également le caractère invasif dans les cellules épithéliales de l'hôte chez des espèces commePrevotella intermedia , une espèce orale par ailleurs commensale [ 160 ]. Les protéines sécrétées par ces organismes sont impliquées dans leur pathogénicité, comme les gingipaïnes de P. gingivalis , qui contribuent à sa formation de biofilm lors de la parodontite [ 161 ], et activent par la suite la production de cytokines [ 162 ]. Les études liant la parodontite et l'athérosclérose se sont appuyées sur les découvertes de bactéries buccales colonisant les plaques athérosclérotiques [ 34 , 35 ] plutôt que sur l'abondance de taxons dans la cavité buccale ( tableau 2 , figure 2). Bien qu'il semble y avoir moins d'études utilisant des techniques NGS d'échantillons de cavité buccale pour déterminer les associations entre la composition du microbiome oral et les maladies cardiovasculaires, les mécanismes d'action potentiels des taxons oraux en font un autre domaine intéressant à explorer.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) a souvent été associée à la parodontite [ 36 , 163 ], impliquant à nouveau P. gingivalis , dans ce cas pour sa production de gingipaïnes et de peptidylarginine déiminase, qui permettent la citrullination des protéines, un déclencheur important de la PR. Cependant, récemment, il a été démontré que cette connexion directe peut être erronée [ 164 ]. En fait, des études sur la PR utilisant le séquençage 16S et le séquençage du fusil à métagénome entier, respectivement, ont révélé que P. gingivalis n'était pas associé à la PR [ 37 ] ou en réalité plus abondant chez les témoins sains par rapport aux échantillons de PR [ 38 ] alors que différents organismes étaient associés avec la maladie ( tableau 2, Figure 2 ). Cela montre comment les études NGS peuvent permettre aux chercheurs de déterminer la véracité de croyances antérieures et potentiellement ouvrir de nouvelles voies d'investigation.

Des troubles neurologiques ont également été associés au microbiome oral. L'étude la plus complète à cet égard est peut-être l'association de P. gingivalis avec la maladie d'Alzheimer [ 40 ]. Les auteurs de cette étude ont non seulement identifié cette bactérie dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer à des niveaux qui étaient en corrélation avec les agrégats de tau et d'ubiquitine (caractéristique de la maladie), mais ont également montré que l' infection à P. gingivalis chez la souris a entraîné une colonisation du cerveau et a augmenté la production de composants de plaques amyloïdes. Ils ont ensuite montré que les protéases gingipaïnes produites par P. gingivalis sont neurotoxiques et inhibent la fonction tau. Cela suggère un lien direct entre la colonisation dénudée de P. gingivaliset l'origine ou la progression de la maladie d'Alzheimer et suggère également que les inhibiteurs de la gingipaïne pourraient être utilisés pour traiter la neurodégénérescence dans cette maladie. Il a également été démontré que des espèces orales typiques du phylum Spirochaetes, y compris plusieurs espèces du genre Treponema , constituent souvent des plaques amyloïdes et que ces organismes sont capables de produire des précurseurs de protéines amyloïdes β et amyloïdes β supplémentaires [ 41 ].

La dysbiose du microbiome oral est également impliquée dans les troubles du système endocrinien. Dans ce cas, la parodontite semble être un résultat potentiel du diabète, par opposition à une cause potentielle comme dans la plupart des maladies décrites ci-dessus. Dans une étude longitudinale, la prévalence de la parodontite était de 60% chez les sujets diabétiques et de 36% chez les sujets non diabétiques [ 165 ]. Certains des mécanismes proposés de l'influence du diabète sur la santé parodontale comprennent la microangiopathie ou des altérations de la réponse inflammatoire, du métabolisme du collagène ou des concentrations de glucose dans le liquide creviculaire gingival [ 166]. Néanmoins, il a été proposé que la parodontite puisse également aggraver les effets du diabète en régulant positivement la production de facteurs inflammatoires comme le TNF-α, qui peuvent agir comme des antagonistes de l'insuline [ 167 ]. Étonnamment, une étude de l'END a montré que les sujets atteints de diabète avaient en réalité des quantités plus faibles des espèces typiques du «complexe rouge» observées dans les infections de parodontite, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia et Treponema denticola [ 43]. Les auteurs notent que les facteurs de confusion potentiels dans leur étude incluent un indice moyen de plaque plus élevé et un âge plus élevé chez les sujets diabétiques. Cependant, il est également possible que l'un des mécanismes proposés d'influence du diabète sur la santé parodontale puisse entraîner une variation de la composition dysbiotique typique de la parodontite, ou que les échantillons aient été prélevés à un stade de la progression de la maladie dans les agents pathogènes se trouvent à des quantités plus faibles. Dans les deux cas, cela présente une autre opportunité intéressante pour des études longitudinales à plus grande échelle, pour découvrir des voies alternatives potentielles à la maladie parodontale, et donc une meilleure compréhension de ses mécanismes et des traitements ou mesures préventives potentiels.

8. Potentiel clinique du microbiome oral / manipulations et perturbations du microbiome oral

Il a été démontré ici quelques exemples clés de l'action à grande échelle du microbiome oral sur le corps humain. Cela ouvre de vastes possibilités de diagnostic et d'intervention, dont certaines seulement ont commencé à être explorées, voire conceptualisées. Pour tirer pleinement parti de ce potentiel, nous devrons continuer à sonder les compositions et les actions des microbiomes oraux, à la fois à des interactions à petite échelle au sein d'individus dans différents états de santé, ainsi qu'à grande échelle parmi différentes populations. Le microbiome oral a déjà montré son potentiel comme outil de diagnostic. Une étude basée sur l'apprentissage automatique, qui a collecté 2424 métagénomes accessibles au public à partir de huit études, a montré que les performances des prédictions de la maladie étaient améliorées lors de l'utilisation des caractéristiques au niveau de la souche (impossible avec le séquençage 16S),90 ]. Les auteurs considèrent toujours ce travail comme un stade précoce de modélisation du microbiome sain, de sorte qu'il peut être utilisé pour contraster les états de dysbiose associés à la maladie. Cependant, ils mettent en garde contre l'utilisation de certains biomarqueurs potentiels pour diagnostiquer une maladie, comme l'espèce Streptococcus anginosus , qui est en fait associée à une dysbiose générale plutôt qu'à une maladie particulière. Une autre tentative d'utilisation des abondances microbiennes orales comme biomarqueurs a montré un certain succès préliminaire dans la détection précoce des lésions du cancer colorectal (CRC) [ 92]. Le test immunitaire fécal (FIT) et le test de sang occulte fécal (FOBT) sont des procédures de dépistage non invasives typiques utilisées pour détecter le CRC, mais ils souffrent d'une mauvaise sensibilité dans la détection des lésions précoces. Les auteurs ont montré qu'un modèle de classification basé sur des échantillons de microbiome oral avait une spécificité élevée et une plus grande sensibilité que les tests standard pour distinguer les échantillons de CRC et de polypes des témoins sains, avec une augmentation supplémentaire de la sensibilité lors de la combinaison avec des échantillons de microbiome fécal. Ainsi, avec d'autres études de vérification, le microbiome pourrait être mis en œuvre pour améliorer le taux de détection précoce du CRC.

En plus d'un biomarqueur, le microbiome oral peut être à la fois un outil et une cible pour le traitement des maladies. Il a été démontré que les probiotiques disponibles dans le commerce, qui contiennent des souches vivantes de genres bactériens, tels que Bifidobacterium , Lactobacillus et Streptococcus , favorisent une plus grande diversité alpha dans le microbiome oral, sans toutefois modifier à grande échelle ou de façon permanente sa composition [ 154 ]. L’espèce Lactobacillusen est un probiotique courant et efficace dans le contexte du microbiome intestinal, mais il a été associé à la carie dentaire et indirectement au CRC. Cependant, il est également possible que cet effet dépende du contexte environnemental, comme discuté ci-dessus dans le cas de Streptococcus oralis lors d'une infection à mucoviscidose ou de Leptotrichia lors d'un cancer du pancréas. Ainsi, Lactobacillus sans conditions environnementales adaptées aux caries dentaires peut plutôt aider à promouvoir une plus grande diversité alpha et une meilleure santé bucco-dentaire. Il s'agit d'un autre cas de résultats préliminaires au potentiel intéressant qui nécessitent une étude longitudinale plus approfondie.

Des mécanismes ont également été proposés pour l'impact bénéfique d'autres probiotiques potentiels, pour contrer la progression des maladies parodontales et des caries, y compris les souches de Streptococcus salivarius , qui se sont avérées réguler à la baisse les réponses inflammatoires et stimuler les voies bénéfiques comme l'interféron de type I et II réponses [ 168 ]. D'autres probiotiques potentiels pour cette utilisation sont Streptococcus dentisani [ 169 ] et Streptococcus A12 [ 170 ], qui peuvent amortir le pH acide produit dans les biofilms cariogéniques par le métabolisme de l'arginine. Les espèces de protéobactéries Bdellovibrio bacteriovorusa été suggéré comme un outil pour potentiellement cibler les agents pathogènes parodontaux [ 171 ]. Il se nourrit de bactéries à Gram négatif en les envahissant, conduisant éventuellement à la lyse de ses proies. Des expériences ex vivo sur la salive et la plaque sous-gingivale ont montré que B. bactériovorus était capable d'attaquer deux agents pathogènes oraux importants, Fusobacterium nucleatum et Aggregatibacter actinomycetemcomitans , mais pas certaines autres cibles souhaitées, et n'était pas spécifique uniquement à ces cibles.

Les voies et produits du microbiote oral peuvent également être des cibles de traitement. La cytokine pro-inflammatoire IL-17 s'est révélée être la plus fortement régulée à la hausse chez les sujets diabétiques et était associée à une parodontite tandis qu'un traitement avec des anticorps anti-IL-17 a pu atténuer cet effet [ 172 ]. Dans la maladie d'Alzheimer, les inhibiteurs des protéases gingipaïnes sécrétées par Porphyromonas gingivalis ont pu réduire l'infection par cette espèce dans le cerveau ainsi que la production d'amyloïde β et la neuroinflammation [ 40 ].


Références:


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  2. Consortium du réseau de recherche HMP (iHMP) intégrative. The Integrative Human Microbiome Project: Analyse dynamique des profils omiques microbiome-hôte pendant les périodes de santé et de maladie humaines. Cell Host Microbe 2014 , 16 , 276-289. [