La régulation de la progestérone par les composés bio-actifs naturels

Mis à jour : mars 15





Introduction

Le rôle principal de la progestérone est de favoriser la nidation de l'ovule fécondé et la

gestation. La progestérone modifie les caractères vasculaires et chimiques de la muqueuse

utérine pour la rendre propice à l'implantation de l'oeuf dans l'utérus. Pendant les trois

premiers mois de la grossesse, une production suffisante de progestérone par le corps jaune

est indispensable, jusqu'au moment où le placenta prend le relais. Pendant la grossesse, la

progestérone a un effet relaxant sur le muscle utérin, elle augmente les sécrétions du col de

l'utérus, maintient l'importante vascularisation de la muqueuse utérine et prépare les glandes

mammaires à la lactation.

La balance oestrogènes/progestagènes détermine le « climat » hormonal de chaque femme

qui change tout au long de la vie. Au-delà de l’équilibre imparfait entre les oestrogènes et

les progestagènes à l’origine de nombreux troubles féminins (syndrome prémenstruel, préménopause…),

la progestérone a un effet bénéfique souvent méconnu sur les troubles de

l’humeur, la régulation hydro-électrolytique, l’ostéoporose et la santé cardio-vasculaire.

Un bon équilibre hormonal est bénéfique aussi chez l’homme, notamment pour la prostate,

où la progestérone s’oppose à l’effet délétère des oestrogènes (voir Lettre IEP n°19).

Les polémiques autour des traitements hormonaux de synthèse, associées aux

recommandations récentes de diverses sociétés savantes et de l’OMS sur l’utilisation de la

phytothérapie à visée hormonale, provoquent un regain d’intérêt pour les phyto-nutriments.

Issus de la médecine traditionnelle, ces phyto-nutriments, seuls ou en association, ont fait

l’objet d’études d’intervention et de plusieurs méta-analyses. Ces données ont permis de

définir les doses utiles et de proposer les associations efficaces qui seront décrites dans

cette revue.

1. Rappel : rôles et biogénèse de la progestérone

La progestérone est une hormone stéroïdienne appartenant à la famille des progestagènes, dont elle

est le principal représentant, formée à partir d’un précurseur commun à toutes les hormones

stéroïdiennes, le cholestérol mitochondrial (figure 1).

Rôles :

Chez la femme, la progestérone :

- est complémentaire des oestrogènes pour la procréation (contrôle de l’ovulation, implantation,

nidation, gestation),

- est antagoniste des oestrogènes par son action diurétique et en baissant la perméabilité vasculaire

par le blocage des récepteurs de l’aldostérone et la réduction du nombre de récepteurs

oestrogèniques (seins et utérus),

- est anxiolytique (allopregnanolone : métabolite de la progestérone sous l’action de la

5-α réductase),

- « protège » la sérotonine,

- stimule la formation osseuse par ses récepteurs ostéoblastiques,

- est anti-androgène pour la di-hydro-testostérone par inhibition de la 5-α réductase (par

compétition) mais pro-androgène pour la testostérone,

- inhibe la sécrétion de prolactine en stimulant la dopamine cérébrale (production de prolactin

inhibitor factor : PIF),

- baisse la production de cytokines pro-inflammatoires.

Chez l’homme, la progestérone :

- stimule la motilité des spermatozoïdes,

- a les mêmes effets généraux que pour la femme mais qui semblent moins importants par la

différence de production.

Métabolisme :

• Produite en petite quantité par les surrénales :

- en première partie du cycle chez la femme (1 à 2 mg par jour),

- en permanence chez l’homme (1,5 à 3 mg par jour).

• Produite en plus grande quantité par les ovaires :

- en deuxième partie du cycle (20 à 40 mg par jour) = phase lutéale.

Figure 1 : Synthèse de la progestérone.



Cette synthèse est régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire. Les gonadotrophines hypophysaires,

FSH (folliculo-stimulante) et LH (lutéinisante) vont provoquer la ponte ovulaire chez la femme (pic de

LH), avec formation du corps jaune s’il n’y a pas de fécondation (figure 2).

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Figure 2 : Régulation de la synthèse de la progestérone



En phase folliculaire la granulosa ovarienne sécrète de l’inhibine B qui participe au rétrocontrôle (baisse

FSH et rapport LH /FSH optimal) (figure 3).


Figure 3 : Évolutions hormonales



Au niveau surrénalien, sous l’action de la LH, il va y avoir transcription et activation des enzymes

(desmolase et 3-β HSD) pour former la pregnénolone et la progestérone.

La progestérone sera, en dehors de son action propre, un intermédiaire dans la fabrication des

minéralocorticoïdes, des glucocorticoïdes et des androgènes (Figure 4).

La progestérone est transportée, inactive, dans le plasma, liée à deux types de protéines : la transcortine

(CBG : globuline qui lie la progestérone et les glucocorticoïdes) et l’albumine.

La partie libre (environ 2%) est l’hormone active qui se lie directement aux récepteurs des

progestagènes.

La progestérone pénètre dans les cellules cibles par diffusion, puis se fixe sur les récepteurs

intracellulaires. Des récepteurs spécifiques ont été identifiés, non seulement dans les seins et l’utérus

mais aussi dans les ostéoblastes, les cellules cérébrales, les adipocytes, les entérocytes, les cellules

musculaires, la peau, l’endothélium vasculaire, comme les autres hormones sexuelles, ainsi que les reins.

Le complexe hormone-récepteur se lie alors à l’ADN et régule la transcription des gènes pour obtenir

l’effet biologique programmé.

Figure 4 : Biosynthèse et conversion de la progestérone




Mais la clinique doit prévaloir…

Evolution des taux de progestérone :

Chez la femme, il existe une grande variabilité individuelle des taux de progestérone durant la période

d’activité génitale, avec une baisse moyenne à partir de 35-40 ans.

Chez l’homme la production surrénalienne décline avec l’âge, mais comme toujours c’est l’équilibre

global hormonal qu’il faut appréhender (rapport oestrogènes /progestérone...).

La biologie :

2. Situations prédisposant à un déficit en progestérone

Au-delà du polymorphisme génétique, facteur majeur du niveau de progestérone, certaines

situations favorisent la baisse d’activité des progestagènes :

- âge,

- alcoolisme chronique,

- tabagisme, marijuana et autres drogues,

- caféine en excès,

- stress important,

- obésité,

- perturbateurs hormonaux (bisphénol A...),

- médicaments :

• oestrogènes,

• anabolisants stéroïdiens.

Tableau 1 : Bilan biologique




3. Les dysfonctionnements liés à la progestérone

Conséquences possibles d’un déficit en progestérone (hyper-oestrogènie relative) :

- mastose,

- cancer du sein,

- kystes ovariens,

- endométriose,

- cancer de l’endomètre,

- fibrome utérin,

- infertilité,

- problèmes lors de la grossesse : pré-éclampsie, augmentation du risque de fausse couche et

d’accouchement prématuré.

Ces situations nécessitent, pour la plupart, un traitement pharmacologique et/ou chirurgical.

Syndrome prémenstruel (SPM)

Touche de 50 à 75% des femmes suivant les ethnies et environ 10 % d'entre elles rapportent des

difficultés importantes qui influent sur leur qualité de vie. Quoique ces symptômes peuvent être présents

dès l'adolescence, la majorité des femmes en sont incommodées vers l'âge de 30 ans.

Ces symptômes présentent un caractère cyclique suivant quatre scénarios.

Scénario 1

• Les manifestations débutent lors de l'ovulation et s'aggravent pendant la phase prémenstruelle.

Scénario 2

• Les problèmes atteignent leur sommet durant la semaine précédant les menstruations.

Scénario 3

• Beaucoup de femmes éprouvent des symptômes pendant une courte période lors de l'ovulation et

sont ensuite soulagées pendant quelques jours. Par contre, les difficultés réapparaissent vers la fin de

la phase prémenstruelle.

(Pour les scénarios 1, 2 et 3, les symptômes disparaissent avec l'arrivée des menstruations).

Scénario 4

• Les femmes les plus sévèrement affectées ressentent les symptômes dès l'ovulation de façon continue

et ce jusqu'à la fin des menstruations.

Les symptômes sont physiques : fatigue, douleur aux seins, gonflement et prise de poids, maux de tête,

étourdissements, insomnie / hypersomnie, fringales, troubles de l'appétit, douleurs articulaires, douleurs

musculaires, malaises gastriques, crampes et acné.

Les symptômes sont aussi psychiques : dépression, irritabilité / agressivité, sautes d'humeur, manque

de contrôle, anxiété, panique, agitation, difficulté à se concentrer, apathie, désespoir, idées suicidaires.

On différencie aujourd’hui, le SPM décrit depuis 1931 (signes physiques avec des signes psychiques

modérés), des Troubles Dysphoriques Prémenstruels (TDPM) où la symptomatologie psychique est

omniprésente et sévère (3 à 8 % des femmes).

Différentes théories sont avancées:

- l’hyper-oestrogénie relative semble faire consensus, par manque de progestérone et/ou excès

d’oetrogènes, mais la biologie est souvent normale (Potter et al, 2009),

- polymorphismes génétiques:

• Transporteur sérotonine (Gingnell et al, 2010 ; Magnay et al, 2010),

• Estrogen receptor 1, glutathione S-transférase (Woo et al, 2010),

- baisse du nombre de récepteurs dopamine (par chute E2 et P en fin de phase lutéale) (conduite

additive-plaisir) (Ossewaarde et al, 2011),

- psychologie évolutionniste (Bohler, 2012).

Le déficit ou l’hypofonctionnement en progestérone a pour conséquence l’hyper-oestrogénie relative,

l’excès d’aldostérone, de prolactine (baisse de l’effet dopaminergique et PIF), la baisse de production

d’allopregnanolone (GABAergique) et l’augmentation du rapport pro-inflammatoire prostaglandine

type2/type1 (baisse de l’effet sérotoninergique). Ceci semble expliquer la plupart des symptômes du

SPM et du TDPM.

Pré-ménopause

Vers la fin du travail des ovaires…

- 1 à 2 millions de follicules primordiaux à la naissance,

- 500 000 au début de la puberté dont 600 meurent tous les mois,

- 400 ovulations en moyenne durant la vie génitale,

- diminution progressive du nombre de follicules primordiaux, avec accélération à partir de 38 ans,

entraînant une baisse de la sécrétion d’inhibine B (M Soules,1998),

- avec pour conséquence une augmentation de FSH (baisse LH/FSH),

- baisse de la fertilité.

- à la fin de la 4ème décade (45 ans en moyenne), alternance d’hypo et d’hyper-oestrogénie avec

hypo-progestéronémie (anovulation),

- âge médian : 45,5 ans, durée 3,8 ans,

- rôle de l’ethnie et de l’IMC (Harlow et al. 2006; Soules et al. 2001).

Les symptômes cliniques ressemblent au SPM et au TDPM avec moins de signes d’hyper-oestrogénie

en fin de pré-ménopause.

4. Prévenir et/ou traiter les déficits en progestérone : intérêt des

composés naturels bioactifs

4.1 : Vitex agnus-castus L (gattilier)

Les auteurs anciens, d’Hippocrate à Dioscoride, s’accordaient à lui attribuer des vertus anaphrodisiaques

sur la gent masculine. Cette réputation explique le nom latin agnus-castus, “agneau chaste”.

Principe actif (fruit)

Parmi les principes actifs, deux ont montré leur efficacité pour réduire de nombreux symptômes du

déficit en progestérone, des iridoïdes (agnuside) et des flavonoïdes (casticine). A noter la présence de

di-terpènes et de tanins.

Mécanisme d’action

Plusieurs mécanismes d’action, complémentaires et synergiques expliquent les résultats des agnusides

et casticines. Une action lutéotrope qui stimule la production de progestérone par le corps jaune. Une

action anti-prolactine qui baisse l’intensité des mastodynies (Wuttke et al. 2003 ; Jarry et al. 1994 ; Sliutz

et al. 1993). Une activation sur les récepteurs μ aux opioïdes qui provoque une analgésie (Webster et

al. 2006). Enfin une action GABAergique et sérotoninergique qui va atténuer la composante psychique

( Ciotta et al. 2011).

Etudes d’intervention

Des études récentes confirment l’intérêt du Vitex agnus.

Il ressort que 40 mg d’extrait de gattilier, administré en une prise, améliore significativement de

nombreuses plaintes du SPM.

Ainsi en 1998, Halaska et al. montraient dans une étude en double aveugle contre placebo, la réduction

des mastodynies prémenstruelles.

En 2001, dans une étude du même type, Schellenberg et al. rapportent l’amélioration de 6 symptômes :

irritabilité, troubles de l’humeur, colère, migraine, oedèmes et mastodynies.

En 2011, Zamani et al. indiquent une baisse des maux de têtes, de la fatigue, de l’humeur dépressive,

de la nervosité et des mastodynies.

En 2014, Su Hee Jang et al. confirment, dans une méta-analyse de 11 études 2002-2012, l’efficacité et

l’innocuité du Vitex agnus.

Sécurité de la posologie

Il n’y a pas d’effets secondaires (Danielle et al. 2005) (Posadzki et al.2013).

4.2 : Alchemilla vulgaris (alchemille)

Fait partie depuis le moyen-âge de la pharmacopée traditionnelle des maux de la femme, connu sous

le nom de « manteau de Notre-Dame ».

Les alchimistes s’en servaient pour recueillir la rosée nécessaire à leurs préparations, d’ou le nom de

« rosée céleste ».

Principe actif (feuilles et parties aériennes)

Riche en tanins, pro-anthocyanidols, flavonoïdes (glycosides et quercétol) et en phénols.

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Mécanisme d’action et propriétés

C’est une plante étudiée in vitro et in vivo, mais de manière surprenante, il n’existe pas d’études en

double aveugle contre placebo. L’utilisation confirme ses vertus dans les « maux de la femme » par ses

nombreuses propriétés :

- l’alchemille est lutéotrope, stimule la sécrétion de progestérone par les ovaires (G. Van Snick. 2003),

- elle est spasmolytique et sédative (KJ.Sufka et al. 2001),

- elle a des propriétés hémostatique et décongestionnante pelvienne (M. Wichtl et R. Anton. 1999),

- elle présente une activité antibactérienne (staphylocoque et yersinia) (C.D. Djipa et al. 2000), antioxydante

(O. Oktyabrsky et al. 2009). (Y. Kiselova et al. 2006) et antimycotique,

- elle inhibe l’élastase (aide au maintien de l’élasticité de la peau) (A. Benaiges et al. 1998),

- a une activité angioprotectrice (anti-trypsine et α-chymotrypsine) (M. Jonadet. 1986).

Sécurité d’emploi

Il n’existe pas à ce jour, de toxicité avérée ou potentielle rapportée, chez la femme.

4.3 : Prunus cerasus (queue de cerise)

Originaire de Moyen-Orient, le cerisier sauvage, était connu des Grecs anciens pour ses vertus

médicinales et utilisé contre les crises de goutte (pédoncules). La queue de cerise a été prescrite pour

favoriser les urines dès le Moyen-âge et durant les siècles suivants. Ses vertus diurétiques et antiinflammatoires

ont été prouvées depuis (M. Petriccione. 2009).

Principe actif

Ses vertus thérapeutiques reposent sur sa richesse en :

- polyphénols,

- flavonoïdes,

- pro- et anthocyanidines

- et en sels de potassium.

Mécanisme d’action

Son action diurétique (anti-aldostérone) (N. Hooman et al. 2009), anti-oxydante et anti-inflammatoire

(A. Saric et al. 2009) la rende intéressante dans la lutte contre la rétention d’eau souvent constatée lors

d’un « manque » de progestérone.

« Cerise sur le gâteau »…il a été démontré récemment une augmentation du niveau de mélatonine (G.

Howatson et al. 2012) (VN. Sarropoulou et al. 2012) par la prise de Prunus cerasus (le sommeil perturbé

est une composante des troubles psychiques du SPM et de la pré-ménopause).

4.4 : Tryptophane

En 1988, Ashby CR Jr et al. ont fait le lien entre une altération de la sérotonine et le SPM.

Il est à noter que des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI) sont efficaces dans le traitement

du SPM avec TDPM (Jovanovic et al. 2006).

Mais dès 1991, J. Bancroft et al. ont montré une amélioration sous tryptophane des troubles

dystrophiques du SPM.

Depuis lors, de nombreuses études d’intervention ont confirmé cette première constatation (Rapkin AT.

et al. 1991), (Steinberg S. et al. 1994 et 1999), (Rasgon N. et al. 2000 et 2001), Freeman EW. et al. 2004),

(Schmitt JA. et al. 2005).

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5. En résumé

La progestérone joue un rôle majeur dans la symphonie des hormones stéroïdiennes souvent en contre

balançant les autres hormones.

De nombreuses études d’intervention et les pratiques ancestrales ont montré l’efficacité de plusieurs

phyto-nutriments dans la régulation des déficits en progestérone.

Le tableau 2, résume l’effet et les mécanismes d’action de ces composés bioactifs naturels.

Leur utilisation est dépourvue d’effets secondaires et de ce fait offre une alternative aux traitements

pharmacologiques des déficits en progestérone rencontrés dans le syndrome prémenstruel, les troubles

dystrophiques prémenstruels et la pré-ménopause.

Tableau 2 : Effets et mécanismes d’action des composés bioactifs naturels

dans le déficit en progestérone




Dr Jacques BASSIER

Médecin nutritionniste, Marseille



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Bibliographie

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and enzyme inhibitory activities of a crude extract and a

pterocarpan isolated from the aerial parts of Vitex agnus-castus.

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Ambrosini A, Di Lorenzo C, Coppola G, Pierelli F. Use of Vitex agnuscastus

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Ashby CR Jr et al. Alteration of platelet serotonergic mechanisms and

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Bancroft J et al. Blunting of neuroendocrine responses to infusion of

L-tryptophan in women with perimenstrual mood change. Psychol

Med. 1991 May;21(2):305-12.